AMP Cíclico

El adenosín monofosfato cíclico (AMPc) es uno de los segundos mensajeros intracelulares, activados por las hormonas. Este segundo mensajero está vinculado en receptores de membrana de siete dominios, y con asociación a proteínas G (Gs).

Este mecanismo de acción actúa de la siguiente forma:
Cuando una hormona se fija a su receptor específico, una enzima llamada adenilciclasa convierte el ATP en AMPc. Una vez generado, el AMPc puede activar una enzima llamada proteincinasa A (PKA), lo que permite realizar la respuesta celular o efecto fisiológico de la hormona.

Imagen1

AMP Cíclico

GMP Cíclico

El guanosin monofosfato cíclico (GMPc) es otro segundo mensajero activado por las hormonas. En esencia, este mecanismo de acción es similar al del AMPc, con la diferencia de que puede o no estar vinculado con proteínas G.

Imagen2

GMP Cíclico

Este mecanismo de acción actúa de la siguiente forma:

Cuando una hormona se fija a su receptor específico, una enzima llamada guadenilciclasa convierte el GTP en GMPc. Una vez generado, el GMPc puede activar una enzima llamada proteincinasa G (PKG), lo que permite realizar la respuesta celular o efecto fisiológico de la hormona.

Imagen1

Ejemplos de hormonas que activan al GMPc: hormona natriurética y óxido nítrico.

Calcio-inositoles

Algunas hormonas requieren de utilizar el calcio para realizar su acción hormonal. Este segundo mensajero, como en el caso del AMPc, también está vinculado en receptores de membrana de siete dominios, y con asociación a proteínas G (Gq). En este mecanismo de acción participan fosfolípidos de la membrana. Por lo general se piensa en los fosfolípidos de la membrana plasmática como componentes estructurales de la célula; sin embargo, también pueden ser participantes importantes en la señalización. Los fosfolípidos llamados fosfatidilinositoles, pueden fosforilarse y dividirse por la mitad, liberando dos fragmentos que actúan como segundos mensajeros.

Para activar el mecanismo de acción a través de este segundo mensajero, ocurre lo siguiente:

Imagen4

Segundo mensajero



Un lípido en este grupo que es particularmente importante en la señalización es el bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2). En respuesta a una señal, una enzima llamada fosfolipasa C divide (corta) el PIP2 en dos fragmentos, el diacilglicerol (DAG) y el trifosfato de inositol (IP3). Ambos fragmentos pueden actuar como segundos mensajeros activando dos diferentes vías de señalización.

Imagen5

Lípido


Vía del IP3:

  • El IP3 extrae el calcio de los calciosomas (mitocondrias y retículo endoplasmático rugoso) al citoplasma.
  • El calcio en el citoplasma se une a la proteína calmodulina, formando el complejo calcio-calmodulina.
  • Se activa la enzima calmodulina cinasa. Esta última, actúa como un factor de transcripción nuclear y activa enzimas citoplasmáticas. Por lo tanto, la calmodulina cinasa activa, realiza los efectos citoplasmáticos (metabólicos) y nucleares (genómicos) de la hormona (respuesta celular).

    • Vía del DAG:

  • El DAG activa a la proteincinasa C (PKC). Esta última, actúa como un factor de transcripción nuclear y activa enzimas citoplasmáticas. Por lo tanto, la PKC activa, realiza los efectos citoplasmáticos (metabólicos) y nucleares (genómicos) de la hormona.

    • Ejemplos de hormonas que activan al calcio e inositoles: TRH, GnRH, oxitocina, ADH (receptor V1 y V3), adrenalina y noradrenalina (receptor alfa-1), angiotensina II, GHRH, ghrelina, entre otras.

    Tirosina cinasa (intrínseca y extrínseca)

    Este mecanismo de acción es sumamente interesante, debido a que a través de este se activan una o varias vías de señalización, por lo cual la hormona realizará sus efectos. Esta misma señalización está vinculada en receptores de dominio único, con actividad enzimática de cinasa (fosforilación).

    Para entender este mecanismo de acción, diferenciaremos primero los tipos de cascada de tirosina cinasa:

  • Tirosina cinasa intrínseca: En este mecanismo de acción, el receptor se autofosforila en los residuos de tirosina dentro de la porción intramembrana del receptor al momento de que la hormona se acopla al mismo. Esto provoca que se activen vías de señalización en forma de cascada a través de reacciones de fosforilación. Cada sustrato se activa fosforilándose en un aminoácido tirosina.
  • Tirosina cinasa extrínseca (JAK-STAT): A diferencia del anterior, en este el receptor no se autofosforila al momento de que la hormona se acopla al receptor. Por lo tanto, para que active las vías de señalización, el receptor requiere de fosforilar a un sustrato dentro de la membrana: la enzima JAK (Janus cinasa). Al activar esta enzima, se logra realizar la señalización hormonal, activando otros sustratos intracelulares en forma de cascada, como la proteína STAT.

    • Imagen6

    Cisana extrínseca>


    Esta cascada de señalización utiliza diferentes vías, las cuales las más importantes son:


    Imagen7

    Cascada de señalización>


  • Vía de MAPK: En la que, a través de la señalización, se activan sustratos fosforilados que a su vez activan a una proteincinasa: la MAPK (proteincinasa activadora de la mitosis).
  • Vía de la PI3K-PKB: En esta vía se activa la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) que activa fosfolípidos de la membrana, y estos a su vez activan a través de la fosforilación a la proteincinasa B (PKB). Esta última actúa como factor de transcripción nuclear y activa enzimas citoplasmáticas para realizar los efectos citoplasmáticos (metabólicos) y nucleares (genómicos) de la hormona.

    • Imagen8

    Mecanismo de acción de la insulina>


    Explicando el mecanismo de acción de la insulina como ejemplo de la activación de la cascada de tirosina cinasa (por vía de la PI3K/PKB):

    La insulina es una hormona del sistema endocrino que promueve la entrada de glucosa en las células. Además, a través de su mecanismo de acción estimula vías metabólicas para que la glucosa se utilice como fuente de energía. Para que esto se lleve a cabo, se activa una de las vías de señalización mediada por la cascada de tirosina cinasa intrínseca: la vía de PI3K/PKB. Con ello, los transportadores de glucosa (GLUT 4) podrán ingresar la glucosa a las células.

    El mecanismo de acción de la insulina a través de esta vía se explica a continuación:

    1. La insulina se acopla a su receptor. Esto provoca la fosforilación del receptor en los residuos de tirosina.
    2. Esto ocasiona la fosforilación de los sustratos de receptor de insulina (IRS).
    3. El IRS activa a la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) que convierte bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3).
    4. El PIP3 activa a las enzimas proteincinasas dependientes de fosfatidilinositoles (PDK1 y PDK2).
    5. Tanto las PDK1 y PDK2 fosforilan en tirosina a la proteincinasa B (PKB). Esta última actúa realizando la respuesta celular metabólica y genómica.
    6. Por ejemplo, la PKB promueve que los transportadores de glucosa GLUT 4 dentro de las células, se movilice a la membrana celular.
    7. El GLUT 4 permite la entrada de la glucosa al interior de las células, para utilizarla como energía.
  • Vía de JAK-STAT: Así mismo, cuando la enzima JAK es fosforilada, activa a un sustrato específico dentro de la membrana: la proteína STAT (traductor de señal activadora de la transcripción). Esta última se activa a través de la fosforilación, y actúa como un factor de transcripción nuclear para activar la síntesis de proteínas.


    • Imagen9

    MReceptores de GH>


  • Otras vías: Se incluye a la vía de la fosfolipasa C y PKC de forma cruzada, así como de otras proteínas (CAP/Cbl) que pueden también desempeñar funciones como activadores de enzimas metabólicas.

    • Ejemplos de hormonas que utilizan como segundo mensajero a la cascada de tirosina cinasa son aquellas que guardan un vínculo con el crecimiento (“promotoras del crecimiento”) y la réplica celular.

    • Tirosina cinasa intrínseca: Insulina, factores de crecimiento (IGF´s, PDGF, FGF, EGF).
    • Tirosina cinasa extrínseca o JAK-STAT: hormona de crecimiento, prolactina, eritropoyetina, citosinas